Составляет основу межклеточного матрикса животных. Межклеточный матрикс. Матрикс - "поле", на котором по пути к клетке сходятся все регуляторные сигналы

Вероятно основная причина старения человека лежит в старении внеклеточного матрикса. Основная — это не единственная, но та, которая делает наибольший вклад в то, что люди не могут продлить себе жизнь больше, чем 120 лет. Не смотря на то, что мы не умеем омолаживать матрикс, теперь мы вероятно знаем, что такое старение. А значит скорее всего победим его. Но для этого нужно правильно фокусировать научные усилия. Ведь в течение 100 лет с момента открытия старения внеклеточного матрикса, мы искали причину старения в клетке и не задумывались, что она может быть во внеклеточном матриксе. 2018 год — это год, когда мы вероятно начинаем путь к бессмертию человека. Благодарю Александра Фединцева, Nikolay Zak, Дениса Одинокова за информацию и гипотезы об основных механизмах старения человека, которые вошли в данный обзор.

Внеклеточным матриксом называют неклеточные структуры ткани организма. Они составляют основу соединительной ткани и образуются её клетками. Основная роль внеклеточного матрикса заключается в том, что он обеспечивает механическую поддержку тканей, определяя их физиологические функции (кальцинированный матрикс костей и матрикс зубов; прозрачный матрикс роговицы; канатообразный матрикс сухожилий, выдерживающий огромные силы натяжения). Клетки составляют примерно 20% ткани, а остальные 80% составляет внеклеточный матрикс. Рассмотрим структуру внеклеточного матрикса.

Интегрины , дистрогликаны , рецепторы домена дискоидина — белки, пронизывающие мембрану клетки — клеточные рецепторы, взаимодействующие с межклеточной средой и передающие различные межклеточные сигналы (см. рисунок слева). Через них клетка обменивается сигналами с другими клетками через внеклеточный матрикс.

Далее следует базальная мембрана, отделяющая клетку от внеклеточного матрикса. То есть клетка не контактирует с внеклеточным матриксом напрямую. Базальная мембрана формируется ламинином (светлая пластинка) и коллагеном IV типа (темная пластинка). Связанные белком нидогеном , они образуют пространственную структуру, а также играют роль механической поддержки и защиты клеток. Фибронектин — гликопротеин, также отвечающий за структуру тканей, может формировать мультимерные цепочки, участвует в адгезии — то есть в сцеплении клеток. Также здесь находится молекула протеина перлекана . Она помогает поддерживать эндотелиальный барьер — физиологический барьер между кровеносной системой и центральной нервной системой. Протеогликан агрин играет ключевую роль в нейромышечном соединении, отвечая за доставку нервных импульсов к мышечным клеткам.

Далее следует внеклеточный матрикс. Внеклеточный матрикс пронизан волокнами коллагена — это фибриллярный белок, составляющий основу соединительной ткани организма (сухожилия, кости, дерма, хрящи и т.д.), обеспечивая ее прочность и эластичность. Эластин формирует трехмерную сеть белковых волокон. Эта сеть не только важна для механической прочности тканей, но также обеспечивает контакты между клетками, формирует пути миграции клеток, вдоль которых они могут перемещаться. Изолирует разные клетки и ткани друг от друга. Например, обеспечивает скольжение в суставах. Аггрекан — протеогликановый хондроитинсульфат, который связывает воду, гиалуроновую кислоту и белки, а также формирует осмос. Соответственно наделяя соединительную ткань, в том числе межпозвоночные диски и хрящи устойчивостью к большим нагрузкам. Гиалуроновая кислота участвует в регенерации тканей, содержится во многих биологических жидкостях, в том числе в синовиальной. Отвечает за вязкость соединительной ткани. Гиалуроновая кислота в связке с аггреканом формирует устойчивость к компрессии. Также гиалуроновая кислота — это основной компонент биологической смазки и суставного хряща, в котором присутствует в виде оболочки каждой клетки хондроцита. В состав матрикса также входит вода. Вода на схеме обозначена голубыми волнами в самом низу схемы. Вода составляет 25% матрикса в костной ткани и до 90% в плазме крови.

Коллаген VII типа играет роль связующего структурного элемента. Например, в коже — это якорные фибриллы, в связке дермы собственно кожи и эпидермиса.

В самом внеклеточном матриксе находятся клетки, которые называются фибробластами. Это клетки, которые вырабатывают коллаген, эластин и протеогликаны. Также во внеклеточном матриксе могут находиться другие клетки: жировые, плазматические клетки, а в хрящах — хондробласты и хондроциты и т.д. в зависимости от типа ткани.

При старении происходит изменение структур внеклеточного матрикса (см. картинку слева), вследствие чего нарушается функциональное состояние органов и тканей, развиваются разного рода патологии. Клетки перестают получать достаточное питание для их нормального роста и деления. Ухудшается нервная проводимость (связь между клетками), их мобильность. Мы называем это естественным процессом старения. Старение — это дисфункция, расстройство внутриклеточных взаимодействий, внеклеточных коммуникаций и систем прочих взаимосвязей. Болезнь — это расстройство, болезнь — это не отклонение от нормы. Старение — это болезнь. Способы устранения таких нарушений, а также методы их предотвращения являются одним из наиболее перспективных направлений современной геронтологии.

Всю жизнь человека матрикс стареет — коллагеновые волокна сшиваются. Но пока человек растет, концентрация «сшивок» разбавляется. Когда организм перестает расти, концентрация сшивок увеличивается, а матрикс становится все более жестким. Сшивки делают неэластичными сердце, сосуды и т.п. Когда отвердение тканей из-за «сшивок» в матриксе достигает угрожающих жизни масштабов, человек умирает от старости. В этот момент омоложение клеток уже не спасет жизнь человека — это предел.

1998 год, Бристольский университет, Лэнгфорд, Великобритания . Вредные возрастные изменения во внеклеточном матриксе, которые проявляются в жесткости суставов, сосудистой системы и капилляров почек, а также сетчатки глаз происходят в первую очередь из-за межмолекулярного «сшивания» молекул коллагена внеклеточного матрикса. Образование таких белковых «сшивок» во внеклеточном матриксе может являться результатом воздействия радиации и свободных радикалов . Формирование перекрестных «сшивок» было продемонстрировано Верзаром еще более 40 лет назад. Сейчас уже известно, что этот процесс включает в себя два различных механизма: один строго контролируется с помощью ферментов в процессе развития и созревания, и происходит с постоянной скоростью, а второй случайный неферментативный, который зависит от многих факторов. Именно второй неферментативный известен, как гликация, включающий реакцию с глюкозой и с последующими продуктами окисления — является основной причиной ускоренного старения и испорченного коллагена внеклеточного матрикса в пожилом возрасте. Второй процесс может также ускоряться у больных сахарным диабетом из-за более высокого уровня глюкозы в анализах крови . Если бы на нас воздействовал только первый процесс, то старение протекало бы несколько медленнее.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9883973

2001 год, Бристольский Университет, Великобритания . Внешнее старение проявляется, как морщинистая кожа, ухудшение состояния суставов, сокращение роста тела. Но мало того. Не только морщины. Аналогичные изменения происходят и во внутренних органах. Главным образом — в сердце, в сосудистой системе, в печени, в почках в легких и др. Внешние проявления старения тканей, происходящие в пожилом возрасте, прежде всего, зависят от двух основных структурных протеина организма: коллаген и эластин. Изменения в этих белках связаны с межмолекулярным сшиванием и модификациями боковых цепей. Однако новый коллаген и эластин образуется очень медленно.

Биологическое разнообразие коллагеновых тканей можно объяснить семейством молекул коллагена, которые в некоторой степени характерны для определенных органов или систем. Например, кости и сухожилия содержат преимущественно I тип коллагена, сосудистая система III тип, а хрящ II тип. Волокнистые базальные мембраны обладают IV типом. С возрастом в коже увеличивается III тип коллагена.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27900107
• www.clinicaltrials.gov, number NCT01811992

2013 год, Университет Джона Хопкинса, США . Фиброз печени — утрата печенью ее функции в результате разрастания соединительной ткани с появлением рубцовых изменений — наблюдается часто во время старения. Трансформирующий Фактор Роста-β участвует в эпителиально мезенхимальном переходе с последующим фиброзом печени. Дефицит витамина D распространен у больных с тяжелым фиброзом печени. Биологически активный витамин D подавляет образование коллагена I типа в печени, блокируя Трансформирующий Фактор Роста-β . Коррекция дефицита в анализах крови у пациентов с хронической болезнью печени является потенциальной терапией для подавления прогрессирования фиброза печени. Это важно, так как именно стареющий матрикс механически активизирует TGF-β по данным исследований 2014 года Университета Торонто, Канада .

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23413886
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25332161

Фиброз - это разрастание коллагена с появлением рубцовых изменений в различных органах, возникающее, как правило, в результате хронического воспаления в процессе старения. Фиброз любого органа предшествует потере органом его функции. Основные участники фиброза - это фибробласты и коллаген (коллаген первого и третьего типа). Один из важных стимуляторов фиброза - это гормон ангиотензин II, который повышается у людей с повышенным артериальным давлением. Поэтому люди с повышенным артериальным давлением стареют быстрее. Также на фиброз тканей влияет гормон альдостерон, который тоже повышен у людей с повышенным артериальным давлением. Также механическое перенапряжение сердца при высоком артериальном давлении и повышение активности гормона ангиотензина II, приводят к активности TGF beta, который стимулирует фиброз. Поэтому многие лекарства от повышенного артериального давления тормозят разрушение сердца от фиброза тканей .

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7935686
• https://en.wikipedia.org/wiki/TGF_beta_1
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12529270
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14679171
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16563223
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16799085

2014 год, Национальная Больница Тайваньского Университета. Сочетание с или сартанами еще более эффективно для лечения , для снижения уровня протеинурии и смертности. Мета-анализ 2015 года — сочетание пентоксифиллина с сартанами (либо с иАПФ) безопасно. Пентоксифиллин при запущенной степени хронической почечной недостаточности защищал почки лучше, чем монотерапия лекарствами группы сартаны или иАПФ. Комбинация пентоксифиллина с иАПФ может почти полностью заблокировать прогресс заболевания почек. Прогресс в терминальной стадии почечной недостаточности характеризуются диффузным фиброзом. TGF-β1 (трансформирующий фактор роста-β) — ключевой посредник почечного фиброза, который действует через CTGF. Пентоксифиллин — мощный ингибитор фактора роста соединительной ткани (CTGF), несмотря на постоянный уровень TGF-β1 из-за активации ангиотензином II.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24512756
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/258622372015
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26082272

Мы можем ускорить старение матрикса, питаясь едой с высокой гликемической нагрузкой, употребляя в пищу много конечных продуктов гликирования, много полиненасыщенных жирных кислот, ведя малоактивный образ жизни, либо чрезмерно сильно злоупотребляя физическими нагрузками. А все, что продлевает жизнь животным — замедляет старение матрикса.

И сследования  молекулярных механизмов показывают, что чрезмерная активность рецепторов AGE (рецепторы конечных продуктов гликирования, которые активируются конечными продуктами гликирования ) подавляет действие оптимального ИФР-1 на продление жизни. Это хорошо показано на картинке (картинка взята из презентации Москалева А.).  Тогда возникает вопрос, а могут ли конечные продукты гликирования помешать продлевать жизнь различными диетами? Конечные продукты гликирования (AGEs) связываются с рецепторами конечных продуктов гликирования (RAGE). Активация рецепторов конечных продуктов гликирования (RAGE) повышает воспаление, которое ускоряет старение. sRAGE — эндогенные ингибиторы активности RAGE. AGEs и RAGE повышены при диабете. Блокада активации RAGE с помощью sRAGE снижает сосудистую проницаемость, снижает развитие атеросклеротических поражений и усиливает заживление ран у больных сахарным диабетом грызунов. Сейчас даже можно купить набор реагентов для количественного определения рецептора конечных продуктов гликозилирования (sRAGE) методом иммуноферментного анализа для биохакера (www.biochemmack.ru/catalog/element/13916/16581)

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20478906
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4808855

В исследованиях на мышах, проведенных в Медицинской школе Маунт Синай (США), 2007 г. , было показано, что диета с сокращением одного из самых распространённых конечных продуктов гликирования  (N(e)-(карбоксиметил)лизина (sCML) была достаточна,  чтобы значительно увеличить среднюю и максимальную продолжительность жизни животных (на 15 и 6% соответственно). Мыши, в рационе питания которых снижали содержание продуктов с большим количеством конечных продуктов гликирования,  жили значительно дольше (см. график слева). Кроме того,  у мышей  с  низким уровнем конечных продуктов гликирования в рационе питания  удалось значительно снизить вес тела. Это показывает, что лишний вес - это не только следствие потребления большого количества калорий с пищей, но и следствие высокого потребления  конечных продуктов гликирования.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17525257
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15281050
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23999505

Но вот важный факт! В следующем исследовании, проведенном сотрудниками Медицинской школы Маунт Синай (США) в 2008 г.,   было показано, что если низкокалорийный рацион составляли так, что в нем было конечных продуктов гликирования столько же, сколько было без сокращения калорий, то эффекта продления жизни животных не наблюдалось, продолжительность жизни даже незначительно сокращалась (см. график слева).  Из этого можно сделать вывод, что скорее всего, эффект продления жизни обусловлен уменьшением конечных продуктов гликирования в рационе . Ведь, съедая меньше пищи, мы съедаем и меньше конечных продуктов гликирования, если не менять сам рацион, а только уменьшать количество съеденного.
Какое практическое значение это может для нас иметь? Если сократить прием с пищей углеводов, но при этом употреблять жареную, запечённую пищу, долго хранившиеся  жиры или жиры от возрастных  животных, то ожидаемого увеличения продолжительности жизни не будет.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18599606

Сторонники кетодиет любят жареную пищу и не верят, что она вредна. При жарке в пище образуется рекордное количество конечных продуктов гликирования, о чем будет идти речь ниже. Однако приверженцы кетодиет считают, что они не усваиваются из пищи, и полагают, что это какие-то другие конечные продукты гликирования. В последнее время даже стали сомневаться, что конечные продукты гликирования вредны.

Это те же конечные продукты гликирования - AGE-производные метилглиоксаля (sMG) и N(e)-(карбоксиметил)лизин (sCML). Диетическое потребление конечных продуктов гликирования связано с их обнаружением в крови (смотрите результаты исследований, приведенные ниже). Хотя эти вещества могут мешать выживать некоторым видам рака, тем не менее они и вызывают через индукцию воспаления эти же виды рака, а также через воспаление и через действие на рецепторы АТ1 (гормона ангиотензина II) вызывают (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15569303) гипертоническую болезнь и атеросклероз.

Но действительно ли конечные продукты гликирования из пищи попадают в кровь? Сотрудники Медицинской школы Маунт Синай (США) в 2007 г . провели исследование 172 молодых (< 45 лет) и более старшего возраста (> 60 лет) здоровых людей для того, чтобы определить, отличалось ли содержание в крови конечных продуктов гликирования AGE-производных метилглиоксаля (sMG) и N(e)-(карбоксиметил)лизина (sCML) в этих двух возрастных группах. Также изучали влияние (независимо от возраста) потребления конечных продуктов гликирования с пищей на их количество в крови, их связь с воспалением. Повышенное потребление с пищей конечных продуктов гликирования (но не калорий) независимо от возраста коррелировало с повышенным уровнем конечных продуктов гликирования в крови и с повышением маркера воспаления (уровня ).

Такой же вывод был сделан и годом ранее у пациентов с почечной недостаточностью. В 2003 г. сотрудники Медицинской школы Маунт Синай (США) провели исследование. Двадцать шесть пациентов с недиабетической почечной недостаточностью на диализе были разделены на две группы. Первая группа получала диету с высоким, а вторая - с низким содержанием конечных продуктов гликирования в течение четырех недель. Затем в течение трех дней в крови натощак и в моче определяли наличие таких конечных продуктов гликирования, как AGE-производные метилглиоксаля (sMG) и N(e)-(карбоксиметил)лизин (sCML). Содержание конечных продуктов гликирования зависело от потребления конечных продуктов гликирования с пищей.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17452738
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12595509

Но почему конечных продуктов гликирования много именно в жареном, печеном и в несвежих продуктах животного происхождения? В 2013 г.  сотрудниками Медицинской школы Маунт Синай (США) в течение нескольких лет проводилось крупное исследование. Изучали влияние конечных продуктов гликирования из  пищи на здоровье, сравнивая продукты питания, получившие термическую обработку: кипячение (100°С), поджаривание (225°С), жарку во фритюре (180°С), выпекание в духовке (230°C) и обжарку (177°С).  Выяснилось, что чемпионом  по содержанию  конечного продукта гликирования  карбоксиметиллизина является жареный бекон. В 100 грамм жареного бекона содержится столько карбоксиметиллизина, сколько наша глиоксалазная система способна обезвредить только за неделю. Кусок жареного бекона снабжает организм таким количеством карбоксиметиллизина, которое в несколько раз превышает количество карбоксиметиллизина во всех других продуктах питания, съеденных за день.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3704564/table/T1

Стараться полностью исключить конечные продукты гликирования из пищи не нужно, глиоксалазная система организма успешно с ними справляется.    из брокколи очень мощно стимулирует  эту систему. Нужно просто не допускать переизбытка конечных продуктов гликирования в нашем организме. Для этого достаточно не употреблять в пищу продукты с  (сладости, мучное и др.), так как они вызывают гликирование именно в самом организме, а также нужно по возможности есть сырые продукты питания - особенно овощи . Чем дольше продукты проходили термическую обработку, и выше была температура их приготовления, тем больше в них конечного продукта гликирования (карбоксиметиллизина). Это хорошо видно на следующем рисунке и показано в таблице (см. таблицу внизу).  Так в сырой курице мало конечных продуктов гликирования. В варёной курице, приготовленной в или тушёной - уже больше. А в жареной, и тем более, в приготовленной в духовом шкафу - ещё больше.

Самый распространенный способ обогащения пищи конечными продуктами гликирования - это поджаривание пищи, запекание и другие способы высокотемпературной обработки. Чем дольше и чем при больших температурах готовится пища, тем больше в ней этих веществ, поэтому рекомендуют пользоваться . Поэтому лучше всего овощи употреблять в пищу сырыми, каши не варить, а запаривать, а мясо варить, но не запекать и не жарить. Например, количество конечного продукта гликирования (карбоксиметиллизина) в куриной грудке в зависимости от способа термической обработки меняется (см. таблицу).

2015 год, Гарвардский Институт стволовых клеток и Принстонский Университет, США . Интервенции, которые задерживают старение, мобилизуют механизмы, которые защищают и восстанавливают клеточные компоненты. Но было неизвестно, как эти интервенции могут замедлить старение внеклеточного матрикса. В этом исследовании было показано, что разнообразные генетические, диетические или фармакологические вмешательства, продлевающие жизнь, задерживают также возрастное снижение экспрессии коллагена. То есть замедляют старение внеклеточного матрикса.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25517099

2012 год, Институт Сердца Святого Луки больницы Канзас-Сити, Миссури, США . При чрезмерной физической нагрузке в сердечной мышце повышался уровень коллагена - прогрессирует фиброз — разрастание коллагена во внеклеточном матриксе, которое приводит к его деградации. Более 30 небольших подобных исследований нашли патологический фиброз в сердцах (при МРТ) у 6 из 12 «бессимптомных» мужчин, которые на протяжении всей жизни занимались чрезмерно длительными нагрузками на выносливость. Но не нашли патологический фиброз в сердцах у молодых спортсменов тренирующихся на выносливость, а также не нашли в контрольной группе, подобранной по возрасту, подобному тем мужчинам, которые всю жизнь занимались чрезмерным бегом. То есть, похоже, марафонцы приобрели фиброз сердечной мышцы из-за чрезмерных тренировок. Исследование 47 марафонцев показало, что у них достоверно выше скорость распространения пульсовой волны и жесткость аорты в сравнении с контрольной группой, малоактивных людей. Малоподвижный образ жизни плохо действует на сердце. Но даже артерии малоактивных людей были более эластичные, чем сердца марафонцев. Эластичность напрямую завязана на кальцификацию и сшивки из-за гликирования

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3538475

Троксерутин - ингибитор гиалуронидазы и может повышать уровень гиалуроновой кислоты в тканях. Гиалуроновая кислота — важный компонент внеклеточного матрикса. Это должно быть хорошо для кожи и для защиты от рака. У голого землекопа (см. рисунок слева) один из важных онкопротекторных механизмов — это избыток гиалуроновой кислоты в тканях. Повышенная активность гиалуронидазы (фермента, расщепляющего гиалуроновую кислоту) характерна для многих клеточных линий метастазирующих злокачественных опухолей. Делаются попытки использовать препараты, подавляющие активность гиалуронидазы, в качестве противоопухолевых средств. Раковая опухоль, чтобы вторгнуться здоровую ткань, секретирует матриксные металлопротеиназы, которые разрушают коллаген, а также стимулируют секрецию гиалуронидазы — фермента, разрушающего гиалуроновую кислоту. Если ингибировать троксерутином гиалуронидазу, а доксициклином матриксные металлопротеиназы, то будем не только выглядеть моложе, но и сильно осложним раковым опухолям жизнь. Во многих случаях они просто не смогут вырасти.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19519390
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=naked+mole-rat+interferon

2011 год, Лондонский Университет, Великобритания и 2013 год, Научно-исследовательский институт Лернера, США . Жесткость матрикса влияет на миграцию, пролиферацию и выживаемость клеток. Образование поперечных сшивок внеклеточного матрикса имеет важнейшее значение для подвижности клеток. Внеклеточный матрикс подает физические сигналы клеткам, вызывая изменения их формы, их подвижности, меняя транскрипцию генов, регулируя миграцию и дифференцировку клеток. Таким образом состояние и здоровье клеток зависит от состояния внеклеточного матрикса. Также внеклеточный матрикс выполняет роль проводника электрического импульса в сердце и не только. А его старение приводит к нарушению сердечной проводимости, к аритмиям и смерти. Благодаря пролину молекулы коллагена внеклеточного матрикса проводят слабые электромагнитные волны, генерируемые клетками и тканями, и, возможно, в дополнение к механическим и химическим сигналам, формируют единую биоэлектрическую сигнальную систему организма. Интересно отметить, что, меняя топографию среды или электромагнитное излучение, можно не только управлять клеточным циклом, но и превращать взрослые соматические клетки в стволовые без помощи вирусов с вектором факторов Яманака. Механизмы влияния механической жесткости внеклеточного матрикса на здоровье, старение и омоложение стволовых и специализированных клеток хорошо изучены в сотнях исследований с которыми можно .

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21307119
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23143224
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25678907

Внеклеточный матрикс подвергается модификациям (гликированию, карбамилированию, а самое главное - окислению продуктами перекисного окисления липидов (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9680171). При этом внеклеточный матрикс гораздо труднее обновлять (это доказанный факт, оборот коллагена очень медленный - примерно 5 раз за жизнь), а постаревший матрикс через механосенсоры влияет крайне негативно на стволовые клетки (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21307119) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23143224). По словам А. Фединцева: «Что же касается старения и нестарения, то тут все сложнее. Старение - это накопление таких повреждений, что потом сказывается в резком снижении жизнеспособности, а нестарение - это когда повреждения не копятся. Таким образом, старение и нестарение — это два режима управления макромолекулярными повреждениями. Мы или копим повреждения и поначалу почти не умираем, либо не копим повреждения, имеем постоянную, но относительно высокую смертность, которую можно уменьшить, повысив преобладание жирных кислот с более низким индексом пероксидации в составе клеточных мембран».

Взрослые стволовые клетки можно омолодить, выращивая их в молодой среде — по крайней мере, у мышей по данным статьи, опубликованной в 2011 году в журнале NewScientist . Мезенхимальные стволовые клетки находятся в костном мозге у взрослых людей и могут дифференцироваться в различные типы клеток. Эти клетки имеют большой потенциал, но в целом их качество и количество уменьшается с возрастом. И вот Сяо-Дон Чэнь из Научного центра здоровья Техасского Университета в Сан-Антонио со своей командой взяла мезенхимальные стволовые клетки у 3-х месячных (молодых мышей) и у 18 месячных (старых мышей).

• Когда клетки и старых и молодых мышей пытались выращивать в старом внеклеточном матриксе, то старые оставались такими же, а молодые клетки старели — оба вида клеток показывали лишь 4,1 и 3,8 кратное расширение соответственно.
• Но когда клетки и старых и молодых мышей пытались выращивать в молодом внеклеточном матриксе, то старые клетки молодели — оба вида клеток показывали 16,1 и 17,1 кратное расширение соответственно.

Эти данные показали, что можно брать старые стволовые клетки от старых людей и выращивать их на молодом внеклеточном матриксе . В этом случае старые клетки опять омолаживаются, что также было подтверждено в 2014 году учеными из Университета Падуи, Италия (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24418517). Интересно, что омолодить гемопоэтические стволовые клетки можно с помощью циклов голоданий. У мышей 6 циклов голоданий по 3 дня каждые 2 недели, снижают гормон роста и , что вызывает активацию фактора транскрипции FOXO1, омоложение гемопоэтических стволовых клеток до уровня молодых (восстанавливая их регенеративную функцию, снижая их окислительный стресс, и защищает их ДНК от повреждений, снижая гибель гемопоэтических стволовых клеток, восстанавливая соотношения миелоидно-лимфоидной ориентации и др.) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25072352). Ключевая роль внеклеточного матрикса в регулировании поведения клеток — это уже устоявшийся факт, и эта концепция особенно важна для стволовых клеток, которые определяются уникальной и специализированной нишей, в которой внеклеточный матрикс играет важнейшую роль. Это может означать, что основная, хоть и не единственная, причина старения, возможно, кроется не в клетке, а во внеклеточном матриксе. «Cуть старения в том, что клетки умеют обновляться, а внеклеточный матрикс не умеет. Поэтому половая линия клеток и не стареет, т. к. при рождении и росте ребенка, внеклеточный матрикс создается с нуля. В попытках объяснить старение мы слишком сильно фокусируемся на клетках. Клетки нашего организма, видимо, действительно могут омолаживаться «сбрасывая повреждения» во внешний мир. А внешний мир — это межклеточное пространство (внеклеточный матрикс) с его белками. При этом эти белки портятся. Это и есть старение. Поэтому ребенок и рождается молодым у старых родителей, так как эмбрион строит заново межклеточное пространство» (Примечание: автор цитаты Александр Фединцев)

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16672370
• www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0262407911622008

Это не значит, что устранить повреждения матрикса не возможно. Эволюции просто было «не выгодно» решать эту проблему у многих видов животных в рамках старого организма. Эволюция научилась обходить эту проблему другим более простым способом. Одна из клеток создает нового ребенка, организм которого отстраивает для себя новый внеклеточный матрикс с нуля. Почему эволюция пошла другим путем? Вероятно просто незачем разрабатывать сложные механизмы омоложения матрикса, когда в дикой природе особи не живут столько, чтобы умирать от его дисфункции. Животные просто чаще всего не доживают до старости. Например, львы в природе дольше 16 лет не живут. А в неволе способны жить до 27 лет. Если старение затрагивает 1% животных, а для замедления старения должно быть отдано в жертву 10% молодых животных, то замедление старения не будет поддержано естественным отбором в процессе эволюции. Голый землекоп медленно стареет, зато массово умирает не от старения в молодости, в сравнении с молодой мышью. Люди с синдромом Ларона медленно стареют, но часто умирают и имеют много недостатков. Циклы голоданий продлевают жизнь, но снижает стрессоустойчивость. Нематоды daf2 долго живут на плоскости, но быстро вымирают в 3d мире и тд и тп. Можно устроить большой террор, вычищать малейший мусор и не стареть, но тогда понизится стрессоустойчивость.

• www.nature.com/articles/362595a0

Эволюция научилась обходить старение матрикса простым способом. Одна из клеток создает нового ребенка, организм которого отстраивает для себя новый матрикс с нуля. А бессмертные планарии все время растут и делятся, концентрация их «сшивок» разбавляется по мере роста животных. Это не значит, что устранить повреждения матрикса не возможно. Научиться омолаживать матрикс — это задача на следующие 20-30 лет.

Даже, если клетки организма будут омолаживаться (либо только половые через мейоз, либо все через эпигенетическое репрограммирование), то омоложение организма не наступает во взрослом возрасте. Это происходит потому, что помимо клеток стареет наш внеклеточный матрикс.

Когда у старых родителей рождается новый ребенок, то эмбрион строит заново свой матрикс, а клетки, из которых формируются зигота, умеют обновляться. В то же время мы знаем, что матрикс вполне способен оказывать влияние на жизнеспособность клеток. Старый матрикс старит наши клетки www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21307119) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23143224). Даже незначительные изменения модуля сдвига и вязкоупругости внеклеточной среды оказывают сильное влияние на клетки – «старый» внеклеточный матрикс может существенно ограничивать эффективность применения сенолитиков и терапии стволовыми клетками. Так, «молодые» фибробласты стремительно стареют в старом матриксе и наоборот – «старые» клетки утрачивают признаки связанного со старением секреторного фенотипа в «молодом» матриксе. К тому же в результате реакции неферментативного гликирования образуются конечные продукты гликирования (AGEs), которые вызывают старение матрикса, взаимодействуют с рецепторами RAGE, вызывают воспаление, способствуют активизации пути рапамицина mTOR, а также вызывают гипертоническую болезнь через активацию рецепторов ангиотензина AT1 и вносят вклад в патогенез почти всех возраст — зависимых заболеваний (болезнь Альцгеймера, рак, атеросклероз, диабет). Однако, если клетки освободить от старого внеклеточного матрикса, то они могут самоомолодиться, как было показано в исследовании 2008 года, Гетеборгского Университета в Швеции . Но клетки в старом внеклеточном матриксе самообновляться не могут.

Если стареет наш внеклеточный матрикс, накапливаются сшивки коллагена, то может быть можно их разрушать и омолаживать наш матрикс? 1998 год, Отделение эндокринологии, институт сердечно-сосудистых исследований Маастрихт и Университет Маастрихт, Нидерланды, 2012 год, Отделение анестезиологии и реаниматологии, Медицинское учреждения Джона Хопкинса, Балтимор, США . Была сделана попытка омоложения внеклеточного матрикса крыс с помощью Алагебриума (Alagebrium) и физических упражнений. В результате у крыс сердце и сосуды стали более эластичными, стали моложе. С одной стороны замедление накопления новых сшивок коллагена упражнениями и «разбивка» уже сформированных «сшивок» с помощью Алагебриума может представлять собой терапевтическую стратегию для возрастной желудочковой и сосудистой жесткости — омоложения внеклеточного матрикса. Однако в данных исследованиях речь не идет о том, что алагебриум разрушил все поперечные сшивки. Существует очень большое количество видов поперечных сшивок. Многие из них еще не известны. И алагебриум разрушает лишь малый процент - один вид нестабильных сшивок (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16706655). Отсюда небольшие временные улучшения у крыс. Тем не менее другие виды будут накапливаться и алагебриум уже не будет приносить пользы.

Стареющий внеклеточный Матрикс человека имеет разные поперечные сшивки. Их очень много разных видов - известно около 20, но это далеко не все. Многие еще не изучены. Глюкосепан - один из них и самый частый у людей. Алагебриум его не расщепляет (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16706654). На данный момент группа Дэвида Шпигель из Йельского Университета работает над синтезом антител против содержащих глюкосепан белков. Однако, есть вероятность, что ни антитела, ни энзимы, по причине своих размеров, не смогут проникнуть между фибриллами коллагена. Более того, разорванные поперечные сшивки коллагена восстанавливаются после окончания приема препарата, что будет требовать повторный курс терапии. Поэтому искусственные энзимонтоподобные катализаторы, размеры которых могут быть в несколько раз меньше размеров оригинальных энзимов – видятся более интересной альтернативой. Подобные молекулы с заданной каталитической активностью – спиролигомеры (spiroligomeres) разрабатывает группа Христиана Шафмейстер из Темпльского университета . Глюкосепан встречается в человеческих тканях минимум в 10 раз чаще, чем другие даже самые часто встречающиеся вещества, образующие поперечные сшивки. И в 1000 раз чаще, чем редко встречающиеся. Но и при этом глюкосепан все равно составляет лишь около 20% сшивок человека. И даже если мы научимся разрушать глюкосепан - это лишь временная отдышка от прогрессирования старение и небольшое временное улучшение. У более короткоживущих животных доминируют другие вещества, образующие сшивки. Так у грызунов в организме доля альфа-дикетоновых сшивок выше, чем у человека. А алагебриум разрушает именно альфа-дикетоновые сшивки, а конкретно — карбоксиметиллизин, самый распространённый поздний продукт реакции Майяра, накапливающийся в организме при диабете . Поэтому он лучше действует на грызунов. Но и глюкосепан и альфа-дикетоновые сшивки - это все равно лишь малый процесс всех сшивок, которых известно много видов, а многие виды просто еще не обнаружены. Поэтому алагебриум лишь немного помогает грызунам. Но задачу «разрушить все излишние сшивки» он не решает. По мере накопления других сшивок, процесс деградации коллагена алагебриумом все же не остановить даже и у грызунов. И чем больше живут животные, тем больше накапливается в них именно глюкосепан из известных. Даже если грызунам разрушить альфа-дикетоновые сшивки, то глюкосепановые сшивки все равно будут накапливаться и повредят коллаген. А кроме них еще много других сшивок. И на их изучения нужно потратить годы. Примечательно, что одно из веществ, создающих поперечные сшивки - пентозидин, одинаково линейно накапливается и у людей и у грызунов. К 14 годам у «предельно старой» собаки обнаруживается примерно 40 условных единиц пентозидина на 1 мг коллагена, тогда как у мини-свиньи такого же возраста (но прожившей лишь половину своей жизни) - всего 15 единиц пентозидина. Мартышка может дотянуть до 40 лет и к 10 годам накапливает лишь 5 единиц пентозидина. У человека с максимальной продолжительностью жизни за сотню лет образование пентозидина идет еще медленнее. Однако к 60, когда межбелковые сшивки начинают серьезно влиять на наши шансы прожить каждый следующий год, кожа людей накапливает порядка 50 единиц пентозидина на 1 мг коллагена - больше, чем у любого из менее долговечных животных.

Суммарный итог всего этого следующий: к старости, когда индуцированное конечными продуктами гликирования отвердение тканей из-за сшивок достигает угрожающих жизни масштабов, роль альфа-дикетоновых сшивок в этом процессе (а значит, и в ухудшении функций организма) у долгоживущих видов вроде нашего не так велика, как, скажем, у собак и мартышек (не говоря уже о мышах) — просто потому, что стойких сшивок мы успеваем накопить гораздо больше, чем эти животные. В результате агенты, разрывающие альфа-дикетоновые мостики, несмотря на свою неизменно высокую эффективность на молекулярном уровне, оставляют у человека - по сравнению с модельными организмами — удручающе много других межбелковых сшивок. Этим и объясняется низкая эффективность алагебриума с точки зрения омоложения тканей, восстановления их былой эластичности и функциональной компетентности у людей (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21669961).

Теперь самый важный вывод из всего. Важно подчеркнуть, что никакое единственное средство не спасет нас от появления межбелковых сшивок. Как было показано, гликирование ведет к образованию множества конечных продуктов гликирования с различной структурой. Так на грызунах альфа-дикетоновые сшивки - это лишь очень малая часть всех типов сшивок. Просто их доля больше, чем у людей, поэтому эффект заметнее. Вот и всего-то. Поэтому утверждение, что алагебриум у крыс разрушает сшивки — неверно. Алагебриум разрушает лишь малую часть подобных сшивок, которые в виде других видов все равно накапливаются. И алагебриум лишь чуточку улучшит здоровье крыс и продлит им жизнь не больше, чем многие замедлители накопления конечных продуктов гликирования.

Лекарство, расщепляющее любой конкретный тип сшивок, скорее всего, оставит большинство других сшивок нетронутыми. Ни одна молекула не способна атаковать сразу все различные по природе химические связи. Следовательно, как и в случае амилоидов, понадобится разработать целый спектр средств, каждое из которых будет действовать в лучшем случае на небольшую группу близких по структуре сшивок.

Даже глюкосепан - самая обильная из известных на сегодняшний день сшивок в нашем организме, связывает всего только до 20% молекул важнейшего структурного белка коллагена у старых людей, не страдающих диабетом. А как обезвредить остальные 80%, многие из которых даже еще не известны? Типов сшивок коллагена очень много. Обычно в исследованиях рассматривают только сшивки, возникшие из продуктов Амадори — это карбоксиметил-лизин, пентозидин, глюкосепан. Удаление одного вида сшивок вполне может и не продлить жизнь значительно, так как сшивки возможно конкурируют друг с другом, и убрав одну, мы откроем вакантные места для других.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22569357
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9539789

Предварительный список белковых перекрестных сшивок стареющего внеклеточного матрикса:

• Лизил-аргинин : glucosepane, pentosinane, GODIC (glyoxal-derived imidazolium cross-link), MODIC (methylglyoxal-derived imidazolium cross-link), DOGDIC (3-deoxyglucosone-derived imidazolium cross-link), DOGDIC-Ox (oxidized 3-deoxyglucosone-derived imidazolium cross-link)
• Lysyl-lysine : GOLD, MOLD, DOLD, crosslines, vesperlysine
• bis-Lysinamides: GOLA
• Lysine-glucose : fructoselysine
• Lysyl-oxdase : (PYD) pyridinoline, (DPD) deoxypyridinoline, (PYL) pyrrololine, (DPL) deoxy-pyrrololine

Перспективные биомаркеры для оценки старения матрикса с целью замедлить его старение и продлить себе жизнь: плазменный карбоксиметиллизин, сывороточный уровень карбокситерминального телопептида коллагена I типа, уровень амино-терминального пептида проколлагена III типа, сывороточного коллагена I типа, индекс пероксидации липидов, матриксные металлопротеиназы 9 типа, тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ 1 типа, трансформирующий фактор-β (TGF-β).

Основными типами повреждения молекул внеклеточного матрикса считаются гликозилирование, или реакция Майяра и формирование поперечных сшивок. Гликозилирование — это реакция, в которой восстановленные сахара присоединяются к белку без участия ферментов (к амино-группам лизина и аргинина, которые вовлечены в построение пептидной связи).

Такое изменение может являться причиной утолщения базальной мембраны, например, в мезангиальном внеклеточном матриксе почек, и приводить к почечной недостаточности при диабете, а также быть причиной возрастного снижения функции почек. Полагают, что этот механизм играет роль в сужении артерий, уменьшении сосудистого кровотока и снижении гибкости сухожилий.

Показано, что в коллагене кожи коротко- и долгоживущих видов животных уровень маркера гликозилирования пентозидина обратно пропорционален видовой максимальной продолжительности жизни. 1996 год, Университет, Кливленд, США . Существует ли универсальный процесс старения. Если такой процесс действительно существует, то можно было бы ожидать, что он развивается более высокими темпами в отношении короткоживущих видов. Ученые определили пентозидин , маркер гликоксидативного стресса в коллагене кожи от восьми видов млекопитающих как функцию возраста . Для всех видов моделировалось криволинейное увеличение, а скорость увеличения обратно коррелировала с максимальным сроком жизни. Можно предположить, что чем быстрее пентозидин сшивал коллаген в коже животных, тем быстрее они старели и меньше жили. Интересно, что оптимально-калорийное питание существенно замедляло накопление испорченного коллагена (маркера гликозилирования пентозидина) у грызунов. Конечные продукты гликирования (AGEs) связываются с рецепторами конечных продуктов гликирования (RAGE). Активация рецепторов конечных продуктов гликирования (RAGE) повышает воспаление, которое ускоряет старение. sRAGE — растворимые эндогенные ингибиторы активности RAGE. AGEs и RAGE повышены при диабете. Блокада активации RAGE с помощью растворимых sRAGE снижает сосудистую проницаемость, развитие атеросклеротических поражений и усиливает заживление ран у больных сахарным диабетом грызунов. Интересно, что защищает от накопления конечных продуктов гликирования за счет подавления RAGE с помощью увеличения растворимого sRAGE, а также рамиприл уменьшает накопление конечного продукта гликирования карбоксиметиллизина в коже крыс. (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15930093).

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8552666

Очень важно, что пентозидин увеличивается с возрастом в твердой мозговой оболочке. А это значит, что вполне вероятно, что если мы не остановим старение внеклеточного матрикса мозга, то не сохраним и мозг. Рано или поздно он просто состарится, как и тело, и начнется, что-то типа болезни Альцгеймера с последующей неминуемой гибелью мозга. Возможно, что болезнь Альцгеймера (старческое слабоумие, которое заканчивается смертью) мы никогда не научимся лечить потому, что даже бета-амилоид в мозге накапливается в том числе из-за старения внеклеточного матрикса. Важно, что потеря объема гиппокампа мозга, а также потеря памяти в результате синаптической дисфункции гиппокампа, являются важными диагностическими маркерами для наблюдения за прогрессированием болезни Альцгеймера. Интересно, что лечение мышей с моделью болезни Альцгеймера с детского возраста, направленное на замедление старения внеклеточного матрикса гиппокампа головного мозга, снизило скорость накопления бета-амилоида в гиппокампе в течение их жизни, предупредило потерю памяти и других функций мозга (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24974208). И хотя модели трансгенных мышей не воспроизводят весь спектр патологических и клинических симптомов, наблюдаемых у больных болезнью Альцгеймера, они полезны для изучения процессов, предшествующих патологическим нарушениям памяти и пластичности, которые сопровождаются β-амилоидозом. Интересно, что сахарный диабет 2-го типа — модель ускоренного старения внеклеточного матрикса из-за гликирования. Сахарный диабет повышает риск болезни Альцгеймера. Так когнитивные нарушения или заболеваемость болезнью Альцгеймера были в 2 — 3 раза выше у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28123476)

Поэтому, вполне возможно, что пока не победим старение, мозг не спасти от болезни Альцгеймера. И вполне возможно, что задача вылечить болезнь Альцгеймера — это тоже самое, что вылечить старение. То есть, если логика верна, то болезнь Альцгеймера — это и есть старение мозга. Заболевание амилоидоз также является результатом накопления ошибочных белков в виде плотных масс (амилоида) в межклеточном пространстве — последствия старения внеклеточного матрикса. Церебральное накопление бета-амилоида является одним из основных невропатологических признаков болезни Альцгеймера. Ранняя смертность от первичного амилоидоза существенно не изменилась за последние 25 лет, хотя долгосрочные результаты улучшились. Доксициклин ингибирует образование амилоидных агрегатов , а также разрушает предварительно сформированные амилоиды. Добавление (100 мг 2 раза в сутки) к стандартной терапии амилоидоза у 30 пациентов (см. картинку слева) с первичным амилоидозом мощно снизило смертность по сравнению с 73 пациентами, которым доксициклин не давали. Лечение хорошо переносилось.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11322995
• http://sci-hub.tw/10.1038/bcj.2017.26
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28338670
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20637283
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19822780

Основным и наиболее точным методом количественной оценки конечных продуктов гликирования в организме сегодня считается метод хроматографии в сочетании с масс–спектрометрической детекцией. Масс-спектрометрия позволяет идентифицировать белки с высокой степенью достоверности и определять их количества в сложных белковых смесях.

2009 год, Университета Джона Хопкинса, США . Одним из перспективных биомаркеров, показывающих не только накопление конечных продуктов гликирования, но и увеличение риска смертности от всех причин, является плазменный карбоксиметиллизин . Карбоксиметил-лизин является одним из доминирующих КПГ в организме, как циркулирующих, так и тканевых. Кроме этого, карбоксиметиллизин является единственным конечным продуктом гликирования, который выступает лигандом для рецепторов конечных продуктов гликирования (RAGEs). Связывание RAGE с карбоксиметил-лизином приводит к увеличению генерации свободных радикалов, активации пути ядерного фактора Nf-κB и повышению уровня медиаторов воспаления (таких, как фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкин-6 и C-реактивный белок). Известно, что карбоксиметиллизин накапливается в больших кровеносных сосудах с возрастом. И высокие концентрации этого конечного продукта гликирования в сыворотке связаны с большей артериальной жесткостью, мощным фактором риска развития сердечно-сосудистых патологий и смертности от них, что было показано в ходе Балтиморского продольного исследования старения. Также известно, что у пожилых людей с церебрально-сосудистыми заболеваниями повышенный уровень карбоксиметиллизина обнаруживается в кортикальных нейронах и сосудах головного мозга, что связано с тяжестью когнитивных нарушений. В рамках 6-летнего исследования Invecchiare in Chianti , в котором приняли участие 1013 человек старше 65 лет, было показано, что средняя концентрация карбоксиметиллизина в плазме, которую измеряли иммуноферментным анализом , была значительно выше у тех людей, которые умерли от всех причин, чем у выживших. То есть, у тех людей, в плазме которых карбоксиметиллизин составлял более чем 396 нг/мл. В 2018 году группа датских и шведских учёных описала новое моноклональное антитело, D1-B2, нацеленное на карбоксиметиллизин, которое имеет хороший потенциал при иммуноферментном анализе для обнаружения данного конечного продукта гликирования.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19023277
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19682127
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29420566
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14066470

2011 год, госпиталь Святого Франциска. Отложение коллагеновых фибриллов во внеклеточном матриксе сердечной мышцы увеличивается с возрастом и играет ключевую роль в патофизиологии сердечной недостаточности. Ученые наблюдали 880 участников исследования (средний возраст, 77±6 лет; 48% женщин) в течение 12±4 лет (в диапазоне 3-17 лет). Как у здоровых, так и у пожилых людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями, подверженными риску развития сердечной недостаточности, сывороточный уровень карбокситерминального телопептида коллагена I типа (CITP) от 4,3 мкг/л и выше , а также уровень амино-терминального пептида проколлагена III типа (PIIINP) от 3,0 нг/мл и выше , значительно связаны со множественными неблагоприятными исходами сердечной деятельности, включая инфаркт миокарда, и смерть.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21900186

2015 год, Центр клинических и фундаментальных исследований, Дания. Хронические фиброзно-пролиферативные заболевания связаны почти с 45% всех смертей в развитых странах. Матриксные металлопротеиназы 1 типа (MMP-1) разрушают внеклеточный матрикс и играют важную роль в развитии болезни. Деградация коллагена I типа играет большую роль в этом вопросе. Проспективное исследование в когорте датских женщин (5855 человек) в возрасте 48-89 лет показало, что у пациентов с высоким содержанием сывороточного коллагена I типа (C1M) (56.1–458.8 нг/мл) повышена смертность от всех причин в 2 раза. Причины смертности — сердечно-сосудистые заболевания и рак. Самая низкая смертность наблюдалась при (C1M) 21.2–31.3 нг/мл.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26288845

2005 год, Университет Вуллонгонга, Австралия . Одним из механизмов управления внутриклеточным метаболизмом является перекисное окисление липидов. Усиление этого процесса ведет к образованию избыточного количества свободных радикалов, что нарушает состояние клеточных мембран и коллоидное состояние протоплазмы. При перекисном окислении липидов окислительным превращениям подвергаются полиненасыщенные жирнокислотные фосфолипиды, нейтральные жиры и холестерин, которые являются основными компонентами клеточных мембран. Большое различие в химической восприимчивости отдельных жирных кислот к перекисному окислению в сочетании с известными различиями в мембранном составе между различными видами животных могут объяснить различную продолжительность жизни видов, особенно очень большую разницу продолжительности жизни между млекопитающими и птицами. Птицы живут значительно дольше. Увеличение продолжительности жизни путем ограничения калорийности питания животных также может быть объяснено изменением состава мембранных жирных кислот, которое приводит к повышению устойчивости мембран к перекисному окислению. Мембраны становятся более жесткими при старении в том числе из-за перекисного окисления липидов. Интересно, что старение у растений также связано с ухудшением состояния мембран в результате перекисного окисления липидов. Мембраны птиц имеют более низкое соотношение N-3/N-6 ПНЖК (полиненасыщеных жирных кислот), чем мембраны млекопитающих — выяснилось, что у птиц индекс пероксидации клеточных мембран значительно ниже. Это означает, что мембраны птиц более устойчивы к перекисному окислению липидов, чем мембраны млекопитающих аналогичного размера. Таким образом, пероксидируемость мембран коррелирует не только с различиями в максимальной продолжительности жизни млекопитающих и птиц, связанными с размером тела, но и с разницей в продолжительности жизни млекопитающих и птиц. Аллометрические уравнения, описывающие эти зависимости, показывают, что снижение на 24% индекса перекисного окисления митохондриальных фосфолипидов печени и на 19% индекса перекисного окисления фосфолипидов скелетных мышц связано с удвоением продолжительности жизни. А смерть от старости, вероятно, включает взрывное и неконтролируемое увеличение перекисного окисления липидов. Чтобы удвоить продолжительность жизни надо снизить индекс пероксидации липидов на 19%. Также стоит заметить, что по данным статьи от 2007 года (Университет Wollongong, Австралия) липидный состав мембран позволяет также объяснить разницу между продолжительностью жизни рабочих пчел и королев без привлечения каких-либо “программ старения”.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15757684
• http://sci-hub.tw/10.1016/j.jtbi.2004.11.024#
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17446027

По словам А. Фединцева: «Насыщенные и мононенасыщенные жирные кислоты более стабильны и менее подвержены перекисному окислению, по сравнению с полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК). Это происходит потому, что ПНЖК имеют протоны в уязвимой бис-аллильной позиции. Такой протон легко оторвать (“абстрагировать”) от молекулы жирной кислоты и это является первым шагом в цепочке реакций перекисного окисления липидов. Распространенное мнение о том, что ПНЖК безусловно полезны стоит подвергнуть критике. Хотя возможно, что ПНЖК полезны как раз тем, что создают умеренный оксидативный стресс, способствуя гормезисному стресс-ответу. Ряд исследований указывает на количественную связь между процессом перекисного окисления липидов и образованием поперечных сшивок белков матрикса. Так, например, один из продуктов перекисного окисления липидов, малондиальдегид (возникает при деградации ПНЖК), образует такое же количество сшивок с белками, как и глюкоза. Это позволяет предположить, что долгоживущие виды не только в меньшей степени страдают от ПОЛ, но и имеют более замедленный, за счет уменьшения реакционной способности жирных кислот, процесс изменения белков внеклеточного матрикса. Более десяти лет назад российский ученый Михаил Щепинов предложил использовать жирные кислоты, у которых водород заменен на дейтерий (изотоп, имеющий больший атомный вес и более прочную связь с атомом углерода), для лечения ряда заболеваний, вызванных избыточным синтезом свободных радикалов. Измененные жирные кислоты более устойчивы к окислению и предотвращают разрушение клеточной мембраны. В настоящее время, Retrotrope — компания Михаила Щепилова, ожидает подтверждение FDA на проведение последней стадии клинических испытаний экспериментального препарата RT001. Возможно, что это лекарство поможет не только больным с наследственной нейродегенерацией, но также сможет замедлить старение внеклеточного матрикса. Пока же следует употреблять в пищу продукты с преобладанием мононенасыщенных жирных кислот, которые не содержат протонов в уязвимых бисаллильных позициях и потому менее склонны к окислению».

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22285120
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24999379
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28127055
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28802547
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23451766
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17464520
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19424859
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16620917
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17928583
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23431052
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28800931
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29580922
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24381560
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21619928
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29974107
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9680171
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26439976
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24816553
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17156083

2011 год, Уппсальский Университет, Уппсала, Швеция . Оборачиваемость внеклеточного матрикса во всех твердых органах определяется в основном балансом между деградирующими матрикс ферментами под названием матриксные металлопротеиназы (MMP) и их тканевыми ингибиторами (TIMP). Высокие показатели MMP-9 связаны со смертностью от не сердечно-сосудистых заболеваний. Так, если у наблюдаемых изначально MMP-9 были выше 462 нг/мл, то они имели самую высокую смертность (см. картинку). Меньше всех умирали те, кто имел MMP-9 ниже 228 нг/мл.

Высокие показатели TIMP1 были связаны с более высоким риском развития инсульта и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Так, если у наблюдаемых изначально TIMP1 были выше 238 нг/мл, то они имели самую высокую смертность (см. картинку). Меньше всех умирали те, кто имел TIMP1 ниже 166 нг/мл.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21283828

Выводы:

1. Основная причина старения лежит в старении внеклеточного матрикса. Не смотря на то, что мы не умеем омолаживать матрикс, теперь мы знаем, что такое старение. А значит победим его. Но для этого нужно правильно фокусировать научные усилия. Ведь в течение 100 лет с момента открытия старения внеклеточного матрикса, мы искали причину старения в клетке и не задумывались, что она может быть в матриксе. 2018 год — это год, когда мы начинаем путь к бессмертию человека. Благодарю Александра Фединцева, Nikolay Zak, Дениса Одинокова за информацию и гипотезы об основных механизмах старения человека, которые вошли в данный обзор.
2. Организм человека состоит из тканей, а ткани состоят на 20% из клеток и на 80% — из внеклеточного матрикса. Наиболее важная структура внеклеточного матрикса — это коллагеновые волокна.
3. Всю жизнь человека матрикс стареет — коллагеновые волокна сшиваются. Но пока человек растет, концентрация «сшивок» разбавляется. Когда организм перестает расти, концентрация сшивок увеличивается, а матрикс становится все более жестким. Сшивки делают неэластичными сердце, сосуды и т.п. Когда отвердение тканей из-за «сшивок» в матриксе достигает угрожающих жизни масштабов, человек умирает от старости. В этот момент омоложение клеток уже не спасет жизнь человека — это предел.
4. Мы можем ускорить старение матрикса, питаясь едой с , употребляя в пищу много , много полиненасыщенных жирных кислот, ведя , либо чрезмерно сильно злоупотребляя . А все, что продлевает жизнь животным — замедляет старение матрикса.
5. Старый матрикс заставляет наши клетки стареть. А молодой матрикс может омолодить старые клетки до молодого состояния. То есть для того, чтобы победить старение вполне достаточно научиться омолаживать матрикс. Но мы умеем омолаживать клетку, и не умеем омолаживать матрикс.
6. Эволюция научилась обходить старение матрикса простым способом. Одна из клеток создает нового ребенка, организм которого отстраивает для себя новый матрикс с нуля. А все время растут и делятся, концентрация их «сшивок» разбавляется по мере роста животных. Это не значит, что устранить повреждения матрикса не возможно. Научиться омолаживать матрикс — это задача на следующие 20-30 лет. И решить ее сможем только мы с вами вместе, а не иллюзорные какие-то ученые.
7. Перспективные биомаркеры для оценки старения матрикса с целью замедлить его старение и продлить себе жизнь: плазменный карбоксиметиллизин, сывороточный уровень карбокситерминального телопептида коллагена I типа, уровень амино-терминального пептида проколлагена III типа, сывороточного коллагена I типа, индекс пероксидации липидов, матриксные металлопротеиназы 9 типа, тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ 1 типа, трансформирующий фактор-β (TGF-β).
8. Рекомендую читать про старение матрикса дополнительно инфо от Одинокова Дениса и Александра Фединцева
   https://medium.com/@denis.odinokov/старение-внеклеточного-матрикса-a6f91595539a

Автор статьи nestarenieRU научный директор OPENLONGEVITY -

10.07.2017 Аврора

В материалах на нашем сайте мы часто упоминаем понятие «внеклеточный матрикс», но до сих пор не говорили подробно о его составе и структуре. В этой статье мы полностью расшифруем этот термин и покажем, какие вещества содержатся в матриксе, для чего они нужны, а главное — как сохранить здоровье межклеточной среды.

Итак, в организме человека клетки составляют примерно 20%, а остальные 80% — внеклеточный матрикс. Может возникнуть ощущение, что матрикс – это некая субстанция, в которой плавают клетки. На самом деле нигде ничего не плавает, все имеет строго упорядоченную структуру. Она может отличаться в различных тканях, но в большинстве случаев картина примерно одинакова.

Начнем со схематического изображения клеточной мембаны. Это двойной слой липидов, большинство из которых – фосфолипиды.

Интегрины, дистрогликаны и рецепторы домена дискоидина (DDR) – белки, пронизывающие мемрану клетки. Это клеточные рецепторы, взаимодействующие с внешней средой и передающие различные межклеточные сигналы.

А далее следует базальная мембрана, отделяющая клетку от соединительной ткани (матрикса). То есть клетки большинства тканей не контактируют с матриксом напрямую. Базальная мембрана формируется ламинином (светлая пластинка) и коллагеном 4 типа (темная пластинка). Связанные белком нидогеном (или энтактином), они образуют пространственную структуру и в первую очередь играют роль механической поддержки и защиты клеток. Фибронектин – гликопротеин, также отвечающий за структуру ткани, может формировать мультимерные цепочки. Участвует в адгезии, то есть сцеплении, клеток.

Также здесь находятся молекулы протеина перлекана. Он помогает поддерживать эндотелиальный барьер — физиологический барьер между кровеносной системой и центральной нервной системой. Он защищает нервную ткань от циркулирующих в крови микроорганизмов, токсинов, клеточных и гуморальных факторов иммунной системы, которые воспринимают нервную ткань как чужеродную. Протеогликан агрин играет ключевую роль в нейромышечном соединении, отвечая за доставку нервных импульсов к мышечным клеткам.

Двигаемся дальше, где начинается уже собственно межклеточный матрикс или соединительная ткань. Он пронизан волокнами коллагена. Это фибриллярный белок, составляющий основу соединительной ткани организма (сухожилия, кости, хрящи, дерма и т.д.) и обеспечивающий её прочность и эластичность.

Эластин формирует трехмерную сеть белковых волокон. Эта сеть не только важна для механической прочности ткани, но также обеспечивает контакты между клетками, формирует пути миграции клеток, вдоль которых они могут перемещаться (например, при эмбриональном развитии), изолирует разные клетки и ткани друг от друга (например, обеспечивает скольжение в суставах).

Аггрекан (протеогликановый хондроитинсульфат) – связывает воду, гиалуроновую кислоту и белки и формирует осмос, соответственно наделяя соединительную ткань, в том числе межпозвоночные диски и другие хрящи, устойчивостью к большим нагрузкам.

Гиалуроновая кислота участвует в регенерации ткани. Содержится во многих биологических жидкостях, в том числе синовиальной, отвечает за вязкость соединительной ткани. В связке с аггреканом формирует устойчивость к компрессии. Также гиалуроновая кислота - основной компонент биологической смазки и суставного хряща, в котором присутствует в виде оболочки каждой клетки (хондроцита).

Осталось упомянуть Коллаген 7 типа, который играет роль связующего структурного элемента. Например, в коже это якорные фибриллы в связке дермы (собственно кожи) и эпидермиса.

Безусловно, в состав матрикса также входит вода – от 25% в костной ткани до 90% в плазме крови.

Итак, что мы видим перед собой в итоге? – упорядоченную структуру, которая так или иначе встречается во всех тканях человека.

Например, на изображении слева — многослойный эпителий роговицы глаза. Состоит из плоских клеток верхнего слоя, среднего слоя, удлиненных клеток базального слоя, а затем идет базальная мембрана и соединительная ткань.
А справа эпителий трахеи – и здесь мы видим в целом то же самое. Только в верхнем слое находятся бокаловидные клетки. Далее следует базальная мембрана и матрикс.
А что за клетки мы наблюдаем в самой соединительной ткани? В большинстве тканей это фибробласты – клетки, вырабатывающие коллаген, эластин и протеогликаны. Также там могут находится жировые клетки, плазматические клетки, в хрящах – хондробласты и хондроциты и т.д. в зависимости от типа ткани.

Обратите внимание, что матрикс в обоих случаях имеет видимую структуру, хотя на снимках она не очень четкая. Упорядоченная структрура межклеточного матрикса — это признак молодости и здоровья. Но со временем воздействия внешних и внутренних факторов приводят к постепенному разрушению этой структуры – соответственно клетки перестают получать достаточное питание для их нормального роста и деления, ухудшается нервная проводимость, связь между клетками, их мобильность.

Внеклеточный матрикс (~25% массы тела) представляет собой "решетку" из высокополимерных сахаров. Он функционирует как транзитный участок и "молекулярное сито" между кровью и специализированными клетками ткани. Функционирование матрикса обеспечивает удаление продуктов обмена клеток и других токсинов.

Давайте проследим изменения в связанные с открытием интегральной роли внеклеточного матрикса.

В таблице 1957 г. понятия внеклеточного матрикса, не было, т.к. концепция Системы регуляции Пишингера была разработана чуть позже.

Рекевег был знаком с работами Пишингера, ссылался на них, и придавал большое значение роли состояния мезенхимы в развитии заболеваний и учитывал воздействие на нее в терапевтических целях. Сам же термин матрикс был введен в Таблицу шести фаз в начале 1990-х годов.

Обратите внимание на ОЧЕНЬ ВАЖНЫЙ МОМЕНТ - матрикс составляет около 25% массы тела человека (!). Это позволяет (условно) считать его отдельным «органом». Поэтому, зная функции матрикса, не учитывать его состояние и не корригировать его при лечении любых заболеваний просто НЕ ВОЗМОЖНО! Не делая этого, специалист не имеет права говорить о полноценной патогенетической терапии!

Иногда путают понятия «матрикс» и «межклеточное пространство». Матрикс - это решетка из высокополимерных сахаров - основное вещество . Внеклеточный матрикс - это зона трансмиссии - передачи информации (сигналов) от регуляторных систем организма к клетками. Нервы, капилляры, лимфатические сосуды - все они заканчиваются или начинаются во внеклеточном матриксе. Ни один из них не заканчивается и не берет свое начало в клетке. Взаимодействие различных систем (НС, ССС, иммунной, эндокринной) происходит посредством обмена нейротрансмиттерами, которые управляются внеклеточным матриксом. Клетка окружена внеклеточным матриксом, и качество ее функционирования зависит от чистоты внеклеточного матрикса и его трансмиссионных способностей.

Межклеточное пространство и матрикс еще называют транзитным участком или «молекулярным ситом», т.к. через него осуществляется транспорт питательных веществ и кислорода из крови к клеткам, а из клеток в кровь опять же через него поступают метаболиты, токсины и углекислый газ. Также через него из крови к рецепторам клеток движутся гормоны, а от нервных окончаний - медиаторы.

Более подробно о функциях мезенхимы и матрикса можно прочитать в статьях: Боллинг Д.: Пишингер: научное обоснование акупунктуры и гомотоксикологии // Биологическая терапия. - №4. - 1997. - С.10-11. Адельверер Н.: Матрикс, значение рН и окислительно-восстановительный потенциал // Биологическая Медицина.- №2.- 2003.- с.9-10

На рисунке выше представлена структура матрикса (молекулярной решетки). Внеклеточный матрикс представляет собой тонкую трехмерную решетку протеогликанов и гликозаминогликанов. Протеогликаны состоят из молекул гиалуроновой кислоты, на которых при помощи связующих белков (трисахаридов) закрепляется коровый (core) протеин. По горизонтали в виде древовидной структуры крепятся поперечные белки, которые являются носителями дисахаридных звеньев (гликозаминогликанов, например, хондроитин сульфат).

Высокополимерные сахара (хондроитин сульфат, кератан сульфат - изображены в виде иголочек) притягивают к себе молекулы воды, образуя гидратные оболочки. Гомотоксины «застревают» («набиваются») между иголочками (сахарами) и тоже образуют гидратные оболочки. В связи с этим матрикс набухает и переходит из жидкостного состояния (золя) в состояние геля (желеобразное).

Внимание! Это важно! «Загрязнение» матрикса (набухание и переход в гелеобразное состояние) затрудняет и нарушает транспорт веществ через матрикс, а также передачу регуляторных сигналов!

Различные состояния матрикса

Здоровье и качество жизни пациента находятся в прямой зависимости от чистоты межклеточного матрикса и своевременности передачи регуляторных сигналов.

В здоровом состоянии матрикс находится в состоянии золя, при этом его структура однородная и равномерная (при гистологическом исследовании).

Под действием же различных вредных факторов в матриксе происходит накопление («застревание») гомотоксинов, показатель рН изменяется в сторону закисления; высокополимерные сахара притягивают к себе молекулы воды, образуя гидратные оболочки. Гомотоксины «застряют» («набиваются») между иголочками и тоже образуют гидратные оболочки. В связи с этим матрикс набухает и переходит из состояния золя в гель. Его структура местами уплотняется и становится неоднородной (что видно при гистологическом исследовании). В результате этого происходит замедление метаболизма - затрудняется доступ к клетке питательных веществ и кислорода, а также обратное выведение метаболитов и углекислого газа.

Описанный процесс происходит в фазах до биологического барьера.

За биологическим барьером все сложнее, т.к. гомотоксины образуют химические связи с сахарами (т.е. происходит их полимеризация со структурами матрикса) и их просто так уже не вывести. Хронические заболевания являются следствием продолжительной неспособности организма должным образом справляться с токсинам во внеклеточном, а затем и во внутриклеточном матриксе.

В такой ситуации необходимо использовать препараты, обладающие деполимеризирующим эффектом, те которые могут разрывать эти связи (среди антигомотоксических препаратов (АГТП) такие препараты есть!). помогает эффективно бороться с данной ситуацией!

Дополнительная информация

При дальнейшем накоплении во внеклеточном матриксе и поступлении гомотоксинов внутрь клетки, поражаются органеллы клетки, в частности - митохондрии, что приводит к сдвигу гомеостаза клетки в сторону анаэробного гликолиза и кислотно-щелочного равновесия - в кислую сторону. Клетка начинает функционировать в условиях энергетического дефицита, связанного с переходом на гликолиз, митохондриями передается информация в ядро для синтеза митохондриальной РНК, с целью увеличения количества митохондрий. Практически нет возможности для прохождения этой информации без искажений, поэтому неспецифически активизируется клеточное деление и клетка переходит к бесконтрольному размножению, образуется злокачественная опухоль. Для клетки опухоли характерны процессы анаэробного гликолиза, в результате которого внутри клеток образуется избыток лактата, возникает ацидоз. С помощью активных механизмов кислота удаляется во внеклеточное пространство. В условиях внеклеточного ацидоза матрикс структурно перестраивается, он становится механически менее проницаемым для иммунокомпетентных клеток, к тому же в кислой среде их метаболизм и функциональная активность снижается.

Дополнительная информация из химии: Золь - коллоидная система с жидкой непрерывной фазой и твердой дисперсной фазой, представленной частицами диаметром 0,1 - 0,001ц. Гель - студенистое состояние вещества (Словарь по геологии нефти, 1952). Гели (от лат. gelo - застываю) - дисперсные системы с жидкой или газообразной дисперсионной средой, обладающие некоторыми свойствами твердых тел: способностью сохранять форму, прочностью, упругостью, пластичностью. Эти свойства геля обусловлены существованием у них структурной сетки (каркаса), образованной частицами дисперсной фазы, которые связаны между собой молекулярными силами различной природы.

МАТРИКС - "поле", на котором по пути к клетке сходятся все регуляторные сигналы

Важно помнить об интегральной роли матрикса - места, где «сходятся» все регуляторные сигналы иммунно-нейро-эндокринной системы. От их адекватного взаимодействия зависит благополучие всего организма.

Молекулярная решетка матрикса преодолевается всеми веществами, участвующими в метаболизме, то есть играет роль «транзитного участка». Так как в матриксе заканчиваются вегетативные нервные волокна, то по нервным путям он связан с центральной нервной системой (ЦНС). Также в матриксе начинаются лимфатические сосуды и сквозь матрикс проходят кровеносные сосуды (капилляры), поэтому посредством гормонов он соединен и с эндокринной системой (прежде всего, с гипофизом, щитовидной железой и надпочечниками). Как известно, ЦНС и эндокринная системы взаимодействуют друг с другом в стволе головного мозга (гипоталамусе). В матриксе также имеются иммунокомпетентные клетки.

В матриксе взаимодействуют все три основные системы регуляции организма - нервная, эндокринная и иммунная. Матрикс пронизывает внеклеточное пространство организма и выполняет функцию молекулярной решетки, окружающей и поддерживающий клетки, и играет основную роль, как интегральная часть энергетически открытой системы организма.

5055 0

Тучные клетки загадочны

Это, скорее спецназ широкого профиля. У нее много названий: лаброцит (греч. labros огромный + гист. cytus клетка), мастоцит (нем. mastig откормленный, тучный + гист. cytus клетка), гепариноцит (клетка, выделяющая гепарин). Клетки эти загадочны и удивительны. Тучные клетки есть везде, где появляется хотя бы минимальная прослойка соединительной ткани. Они отличаются разнообразнейшим видом (полиморфизм). Пока неизвестно точно, из каких клеток-предшественников образуются тучные клетки. Больше данных за то, что это - моноциты крови.

Удивительно, но многие медики с учеными степенями совершенно не знают о существовании тучных клеток, их функциях. Особенно этим славятся эндокринологи, полагающие, что все управление организмом ведется из ограниченного набора эндокринных органов («факт варикозно расширенных вен никакого отношения к эндокринологии не имеет» - с форума РМС). Тучная клетка вырабатывает около сотни разнообразных гормонов и медиаторов (гиалуроновая кислота, гистамин, серотонин, гепарин и т.д.) и составляет 50% всех соединительнотканных клеток.

Специалисты по акупунктуре важную роль в кодировании информации, полученной точкой акупунктуры, отдают тучным клеткам. Полагают, что активация функциональной активности лаброцитов приводит к выбросу в околоклеточную жидкость физиологически активных веществ -медиаторов боли или воспаления: вещества Р, брадикинина, гистамина, серотонина и др., действующих на окружающие клетки и на рецепторы нервных окончаний, где полученная информация кодируется и передается дальше уже нервным путем.

Лаброциты наиболее часто локализуются около мелких сосудов (капилляров), под эпителием и вблизи желез кожи, слизистых и серозных оболочек, в капсуле и трабекулах паренхиматозных (почки, печень) органов, в лимфоидных органах.

В гранулах лаброцитов обнаружены гепарин, гистамин, серотонин, допамин, хондроитинсульфаты, гиалуроновая кислота, гликопротеиды, фосфолипиды, хемотаксические факторы и фактор активации тромбоцитов. В состав гранул лаброцитов входят ферменты - липаза, эстераза, триптаза (активирующая кининоген), ферменты цикла Кребса, анаэробного гликолиза и пентозного цикла.

Межклеточное вещество (матрикс) вездесуще

Межклеточное вещество (иногда называют матриксом) выполняет разнообразные функции. Оно обеспечивает контакты между клетками (посредник), образует механически прочные структуры, такие, как кости, хрящ, сухожилия и суставы (строитель), составляет основу фильтрующих мембран, например, в почках (основатель), изолирует клетки и ткани друг от друга, например, обеспечивает скольжение в суставах и движение клеток (помощник), формирует пути миграции клеток, вдоль которых они могут перемещаться, например, при эмбриональном развитии (проводник).

Таким образом, межклеточное вещество чрезвычайно разнообразно как по химическому составу, так и по выполняемым функциям. Так как внеклеточное соединительнотканное пространство образует с клеткой функциональное единство, клетка может реагировать на раздражение лишь в том случае, когда информация поступает к ней из межклеточного пространства. Динамическая структура этого пространства и принципы ее регуляции (система основной регуляции) определяет эффективность вне- и внутриклеточных каталитических процессов.

А они зависят от структуры основной субстанции (называемой также матриксом или внеклеточным матриксом). Матрикс представляет собой молекулярную решетку, состоящую из высокополимерных углеводов и протеинов (протеогликанов-гликозаминогликанов), структурных протеинов (коллагена, эластина) и связующих гликопротеинов (фибронектина). Протеогликановые/гликозамино-гликановые комплексы имеют отрицательный электрический заряд и способны связывать воду и участвовать в ионном обмене.

Заканчивающиеся в матриксе вегетативные нервные волокна обеспечивают подключение к ЦНС, капиллярное русло - к эндокринной системе.

Протеогликаны и гликоаминогликаны - властелины

Клеточные и волокнистые элементы соединительной ткани погружены в основное вещество, главными химическими компонентами которого являются белки и полисахариды. Последние в тканях не существуют в свободном виде. Они присоединены ковалентной связью к белкам и поэтому такие соединения называют протеогликанами (ПГ). Строение протеогликана напоминает ершик для мытья бутылок.

ГК - гиалуроновая кислота; СБ - скрепляющий белок; БС - белковый стержень протеогликановой единицы; ХС - цепи хондроитин-сульфата; КС - цепи кератан-сульфата.

В центре - длинная линейная молекула гиалуроновой кислоты. С помощью скрепляющего белка присоединены около 70-100 единиц протеогликанов (белковые стержни). На них находится хондроитин-сульфат и кератан-сульфат. Биосинтез протеогликанов в основном производится в фибробластах (хондробластах, остеобластах). Именно протеогликаны обеспечивают транспорт воды, солей, аминокислот и липидов в бессосудистых тканях - хряще, стенке сосуда, роговице глаза, клапанах сердца.

Схема основной регуляции. Взаимосвязи между капиллярами, лимфатическими сосудами, основной субстанцией, терминальными вегетативными аксонами, клетками соединительной ткани (тучными клетками, иммунокомпетентными клетками, фибробластами и т. п.) и клетками паренхимы органов. Эпителиальные и эндотелиальные клеточные комплексы расположены под базальной мембраной, сообщающейся с основной субстанцией. На поверхности всех клеток имеется соединяющийся с основной субстанцией слой, гликопротеиновая или липидная мембрана, здесь располагаются и комплексы гистосовместимости. Основная субстанция функционально связана через капиллярное русло с эндокринной системой, а через аксоны - с ЦНС. Фибробласт является центром обменных процессов

А.А. Алексеев, Н.В. Заворотинская

Межклеточные контакты представляют собой специализированные белковые комплексы благодаря которым соседние клетки вступают во взаимный контакт и сообщаются друг с другом

Внеклеточный матрикс представляет собой плотную сеть, состоящую из белков, которая расположена между клетками и образована ими самими

Клетки экспрессируют рецепторы для белков внеклеточного матрикса

Белки внеклеточного матрикса и межклеточные контакты контролируют трехмерную организацию клеток в ткани, а также их рост, подвижность, форму и дифференцировку

Одним из наиболее важных событий в эволюции живых существ было появление многоклеточных организмов . Когда клетки выработали способ группироваться вместе, они приобрели способность образовывать сообщества, в которых различные клетки специализированы по функциям. Если, например, два одноклеточных организма «объединяют усилия», можно представить себе, что каждый из них будет специализироваться на выполнении определенных функций, необходимых для успешного роста и размножения, а остальные оставит своему партнеру.

Для образования простого многоклеточного организма или ткани более сложного организма клетки должны надежно прикрепляться друг к другу. Как показано на рисунке ниже, для клеток животных это прикрепление может достигаться тремя путями. Во-первых, клетки непосредственно прикрепляются друг к другу посредством образования межклеточных контактов, которые представляют собой специальные модификации клеточной поверхности соседних клеток. Эти контакты видны в электронном микроскопе. Во-вторых, клетки могут взаимодействовать между собой без формирования контактов, используя белки, которые не образуют такие специализированные области. В-третьих, клетки соединяются между собой непрямым образом, прикрепляясь к сети внеклеточного матрикса (ВКМ), который содержит молекулы, расположенные в межклеточной среде.

Прикрепление клеток происходит за счет образования контактов их поверхности с внеклеточным матриксом.

Однако формирование многоклеточного организма представляет собой не такую простую задачу, как скрепление нескольких клеток друг с другом. Правильное функционирование таких сообществ клеток обеспечивается их эффективным взаимодействием и разделением труда между ними. Межклеточные контакты представляют собой высокоспециализированные области, в которых клетки соединяются между собой посредством белковых комплексов, связанных с мембранами. Известно несколько различных типов межклеточных контактов, каждый из которых выполняет специфическую роль в сообщении клеток между собой.

Белки, образующие щелевые контакты , дают возможность клеткам непосредственно сообщаться друг с другом, образуя каналы, через которые происходит обмен малыми цитоплазматическими молекулами. Белки, формирующие плотные контакты, служат селективным барьером, который регулирует прохождение молекул через слой клеток и препятствует диффузии белков в плазматической мембране. Адгезивные контакты и десмосомы формируют механическую устойчивость, связывая цитоскелет контактирующих клеток, в результате чего слой клеток может функционировать как единое целое. Эти контакты могут служить передатчиками сигналов, переводя изменения клеточной поверхности в биохимические сигналы, которые распространяются по клетке.

Схемы строения межклеточных контактов эпителиальных клеток (слева),
контактных адгезивных комплексов клеток неэпителиального происхождения (справа) и комплексов клеток с внеклеточным матриксом (внизу).
Показаны также основные классы компонентов (ВКМ).

Известны также различные типы белков, которые участвуют в бесконтактном взаимодействии клеток . К таким белкам относятся интегрины, кадерины, селектины и родственные иммуноглобулинам молекулы, обеспечивающие адгезию клеток.

Все клетки, даже самые примитивные одноклеточные организмы , обладают функциями узнавания внешнего окружения и взаимодействия с ним. Даже до появления клеточных сообществ клетки должны были прикрепляться к поверхности и перемещаться по ней. Таким образом, адгезивные структуры клеточного матрикса сформировались рано в эволюции. Как показано на рисунке ниже, у многоклеточных организмов пространство между клетками заполнено плотной структурой, состоящей из белков и сахаров, которая называется внеклеточным матриксом. Внеклеточный матрикс организован в виде волокон, слоев и пленочных структур.

В некоторых тканях внеклеточный матрикс находится в виде сложных слоев, которые называются базальной ламиной и непосредственно контактируют с клетками. Белки, входящие в состав внеклеточного матрикса, бывают двух типов: структурные гликопротеины, например коллаген и эластин, и протеогликаны. Эти белки придают тканям прочность и эластичность, а также служат селективным фильтром, контролирующим поток нерастворимых компонентов между клетками. Протеогликаны проявляют гидрофильные свойства и поддерживают между клетками водное окружение. Когда клетки мигрируют, внеклеточный матрикс функционирует как опорная структура, обеспечивающая их передвижение.

Клетки секретируют компоненты внеклеточного матрикса . Они сами образуют эту наружную опорную систему, и при необходимости могут изменять ее форму за счет деградации и замены окружающих участков матрикса. В настоящий момент вопросы контроля сборки и деградации внеклеточного матрикса представляют существенный интерес, поскольку они играют важную роль в развитии многоклеточных организмов, в заживлении ран, а также в образовании злокачественных опухолей.

Контакты клеток с внеклеточным матриксом образуются за счет рецепторных белков клеточной поверхности, которые, собираясь вместе, формируют на поверхности клеток структуры типа островков (patch) и которые связывают внеклеточный матрикс, расположенный с наружной стороны плазматической мембраны с цитоскелетом со стороны цитозоля. Так же как в случае некоторых межклеточных контактов, некоторые из этих белков образуют упорядоченные комплексы, соединяющие клеточную поверхность с цитоскелетом. Эти белки обладают гораздо более широкими функциями, чем просто «клеточные присоски»; они также участвуют во многих процессах передачи сигналов и обеспечивают клеткам возможность сообщаться друг с другом.

Различные клетки вместе со своим внеклеточным матриксом формируют ткани, для которых характерна высокая степень специализации. Хрящевая, костная и другие виды соединительной ткани могут противостоять сильной механической нагрузке, в то время как другие, например ткань, формирующая легкие, не отличаются прочностью, однако являются высокоэластичными. Баланс между прочностью, эластичностью и трехмерной структурой тщательно регулируется, и компоненты каждой ткани выполняют свои функции во взаимодействии друг с другом. Таким образом, организация и состав ткани соответствуют функции, выполняемой органом; например, мышцы совершенно отличаются от кожи, и слава Богу!

Межклеточные контакты и прикрепление клеток к матриксу не ограничены только клеточной поверхностью. Во многих случаях белки должны быть заякорены в мембране достаточно сильно для того, чтобы противостоять механическим усилиям. Для этого требуется их связывание с цитоскелетом, что в основном обеспечивает клетке структурную поддержку. Наличие цитоскелета также предотвращает латеральное смещение рецепторов в плоскости мембраны, «удерживая» их на своих местах. Наряду с этим, процессы передачи сигнала регулируют сборку межклеточных контактов и поддерживают их. Цитоскелет и сигнальные механизмы играют существенную роль в клеточной адгезии.